Бринзокс

Состав и форма выпуска

• лефлуномид 10 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 80 мг, гипролоза низкозамещенная — 5 мг, винная кислота — 3 мг, натрия лаурилсульфат — 500 мкг, магния стеарат — 1.5 мг. Состав оболочки: поливиниловый спирт — 1.3656 мг, титана диоксид — 960 мкг, тальк — 600 мкг, лецитин — 60 мкг, камедь ксантановая — 14.4 мг. лефлуномид 20 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 160 мг, гипролоза низкозамещенная — 10 мг, винная кислота — 6 мг, натрия лаурилсульфат — 1 мг, магния стеарат — 3 мг. Состав оболочки: поливиниловый спирт — 2.7312 мг, титана диоксид — 1.92 мг, тальк — 1.2 мг, лецитин — 120 мкг, камедь ксантановая — 28.8 мкг.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 80.0 мг, гипролоза низкозамещенная — 5.0 мг, винная кислота — 3.0 мг, натрия лаурилсульфат — 0.5 мг, магния стеарат — 1.5 мг.

Состав пленочной оболочки: поливиниловый спирт — 1.3656 мг, титана диоксид — 0.9600 мг, тальк — 0.6000 мг, лецитин — 0.0600 мг, камедь ксантановая — 0.0144 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с односторонней риской.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 160.0 мг, гипролоза низкозамещенная — 10.0 мг, винная кислота — 6.0 мг, натрия лаурилсульфат — 1.0 мг, магния стеарат — 3.0 мг.

Состав оболочки: поливиниловый спирт — 2.7312 мг, титана диоксид — 1.9200 мг, тальк — 1.2000 мг, лецитин — 0.1200 мг, камедь ксантановая — 0.0288 мг.

Лекарственная форма

• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с односторонней риской. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Фармакодинамика

Элафра является базисным противоревматическим препаратом, модифицирующим течение болезни, с антипролиферативным действием. Активный метаболит лефлуномида — А771726 — ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дигидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Фармакокинетика

Абсорбция препарата составляет 82 — 95% и не зависит от приема пищи. Период достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови составляет приблизительно 2 месяца ежедневного приема, при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза. Из-за длительного периода полувыведения (Tl/2) А771726 использовалась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/ средние плазменные концентрации All’1726 при стационарном состоянии имели значение 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме крови при многократном приеме повышается в 33-35 раз по сравнению с однократным приемом. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Т1/2 — около 2 недель.

Побочные действия

• Наиболее частые побочные эффекты (1-10%): лейкопения, аллергические реакции, потеря аппетита, снижение массы тела (как правило, незначительное), усталость (слабость), головная боль, головокружение, парестезия, умеренное повышение АД, диарея, тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боли в животе, повышение показателей печеночных проб, усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь, зуд, тендовагинит, увеличение некоторых ферментов в крови (креатинфосфокиназы). Нетипичные побочные эффекты (0.1-1%): уменьшение числа эритроцитов в крови, тромбоцитопения, снижение уровня калия в крови, беспокойство, нарушение вкусовых ощущений, крапивница, повышение уровня жиров в крови (холестерин и триглицериды), снижение уровня фосфатов в крови. Редкие побочные эффекты (0.01-0.1%): эозинофилия, лейкопения, панцитопения, резкое увеличение АД, нарушения функции печени в виде гепатита, холестаза, желтухи, сепсис (возможно с летальным исходом). Очень редкие побочные эффекты (0.001% и менее): агранулоцитоз, тяжелые аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, васкулит, периферическая невропатия, панкреатит.

Особые условия

Элафра может назначаться пациентам только после тщательного медицинского обследования. Перед началом лечения препаратом Элафра необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, ранее получавших другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическими действиями. Активный метаболит лефлуномида — А771726 — характеризуется длительным Т1/2, обычно составляющим 1-4 недели. Вследствие длительного Т1/2 активного метаболита лефлуномида — A771726, даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематоксичность или аллергические реакции). В этом случае следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 в течение 11 дней). Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры «отмывания» обязательно. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания». Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, связан с белками и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается, что уровень содержания А771726 в плазме крови может повышаться у больных с гипопротеинемией. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций контроля лечения считается обязательным. Уровень АЛТ должен проверяться перед началом терапии лефлуномидом, а затем каждые 2 недели в течение первых 6 мес лечения, с последующей проверкой 1 раз каждые 6-8 недель. Имеются следующие рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ. При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН АЛТ, снижение дозы с 20 мг до 10 мг/ может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя. Если 2-3-кратное превышение ВГН АЛТ сохраняется, или если имеется подтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру «отмывания». Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.

Лекарственное взаимодействие

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания». Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трехфазных пероральных контрацептивов, НПВП, циметидина, рифампицина. Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность цитохрома Р450 2С9. С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид).

Особые условия хранения

Дозировка

Таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком и запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита. Лечение лефлуномидом начинают с ударной дозы 100 мг в течение 3 дней.

Поддерживающая доза при ревматоидном артрите — 10-20 мг 1 раз/сут.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4-6 мес.

Нет рекомендаций относительно дозирования препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Передозировка

в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма

При беременности и кормлении

Препарат противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства.

Женщинам необходимо предохраняться от беременности в течение 2 лет после прекращения применения препарата.

Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1.5 мес. Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому применение лефлуномида в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.