ЭРИПРО

Состав и форма выпуска

• Действующее вещество: такролимуса моногидрат 0,51, мг (эквивалентно 0,5, мг такролимуса соответственно).’ Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 50,14 мг, кроскармеллоза натрия 10,66 мг, гипромеллоза Е5 0,48 мг, магния стеарат 0,62 мг. Состав оболочки капсулы: Крышечка: желатин 83,56 %, вода 14,50 %, натрия лаурилсульфат 0,08 %, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,2331 %, титана диоксид (Е 171) 1,6234 %. Корпус: желатин 83,56 %, вода 14,50 %, натрия лаурилсульфат 0,08 %, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,2331 %, титана диоксид (Е 171) 1,6234 %. Состав пищевых чернил: шеллак 24-27 %, безводный спирт 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид черный 24-28 %, калия гидроксид 0,05 %-0,1 %, вода очищенная 15-18 %. Действующее вещество: такролимуса моногидрат 1,02 мг (эквивалентно 1,0 мг такролимуса соответственно). Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 48,68 мг, кроскармеллоза натрия 11,14 мг, гипромеллоза Е5 0,96 мг, магния стеарат 0,62 мг. Состав оболочки капсулы:Крышечка: желатин q.s. до 100 %, вода 14,50±1,5 %, натрия лаурилсульфат 0,08 %, титана диоксид (Е 171)2,1118%. Корпус: желатин q.s. до 100 ,%, вода 14,50±1,5 %, натрия лаурилсульфат 0,08 %, титана диоксид (Е 171) 2,1118 %. Состав пищевых чернил: шеллак 24-27 %, безводный спирт 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид черный 24-28 %, калия гидроксид 0,05 %-0,1 %, вода очищенная 15-18 %. Капсулы 5 мг: Действующее вещество: такролимуса моногидрат 5,11 мг (эквивалентно 5,0 мг такролимуса соответственно). Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 99,26 мг, кроскармеллоза натрия 24,00 мг, гипромеллоза Е5 4,80 мг, магния стеарат 1,34 мг. Состав оболочки капсулы:Крышечка: желатин 83,54 %, вода 14,50 %, натрия лаурилсульфат 0,08 %, титана диоксид (Е 171) 1,6088 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,2700 %. Корпус: желатин 83,54 %, вода 14,50 %, натрия лаурилсульфат 0,08 %, титана диоксид (Е 171) 1,6088 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,2700 %. Состав пищевых чернил: шеллак 24-27 %,.безводный спирт 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид черный 24-28 %, калия гидроксид 0,05 %-0,1 %, вода очищенная 15-18 %.

Форма выпуска

Капсулы твердые желатиновые №4, корпус капсулы белого или почти белого цвета, непрозрачный, крышечка капсулы зеленого цвета, непрозрачная, содержимое капсул — порошок или уплотненная порошковая масса белого или белого с желтоватым или коричневым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза — 124.59 мг, винная кислота — 0.7 мг, гипролоза — 0.5 мг, кроскармеллоза натрия — 7 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.7 мг, магния стеарат — 1.4 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.
Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 1%, индигокармин — 0.3%, краситель железа оксид желтый — 1.7143%, желатин — до 100%.

Капсулы твердые желатиновые №4, корпус и крышечка капсулы белого или почти белого цвета, непрозрачные, содержимое капсул — порошок или уплотненная порошковая масса белого или белого с желтоватым или коричневым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза — 133.84 мг, винная кислота — 0.14 мг, гипролоза — 0.1 мг, кроскармеллоза натрия — 2.8 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.7 мг, магния стеарат — 1.4 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.
Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.

Капсулы твердые желатиновые №4, корпус капсулы белого или почти белого цвета, непрозрачный, крышечка капсулы желтого цвета, непрозрачная, содержимое капсул — порошок или уплотненная порошковая масса белого или белого с желтоватым или коричневым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза — 136.27 мг, винная кислота — 0.07 мг, гипролоза — 0.05 мг, кроскармеллоза натрия — 1 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.7 мг, магния стеарат — 1.4 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.
Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 1.3333%, краситель желтый хинолиновый — 0.9197%, краситель солнечный закат желтый — 0.0044%, желатин — до 100%.

Лекарственная форма

• Капсулы 0.5 мг: Твердые желатиновые капсулы светло-желтого/светло-желтого цвета размера «5», на крышечке имеется надпись «TCR», а на корпусе и «0.5», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок. Капсулы 1 мг: Твердые желатиновые капсулы белого/белого цвета размера «5», на крышечке имеется надпись «TCR», а на корпусе «1», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок, Твердые желатиновые капсулы розового/розового цвета размера «4», на крышечке > имеется надпись «TCR», а на корпусе «5», содержащие белый или почти белый 50 капсул гранулированный порошок.

Фармакодинамика

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 — такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация-(Стах) такролимуса в крови достигается примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется, в течение длительного времени., Средняя биодоступность при приеме такролимуса внутрь’ составляет 20% — 25%. В большинстве случаев после приема препарата внутрь (0,30 мг/кг/сутки) после трансплантации печени равновесная концентрация такролимуса достигалась в течение 3 дней. Скорость и степень абсорбции такролимуса выше при приеме натощак. ‘ При одновременном применении препарата с пищей отмечено снижение скорости и степени абсорбции, которое более’ выражено после приема пищи 1 с умеренным содержанием жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено. У пациентов с .трансплантатом . печени’ в стабильном, состоянии био доступность такролимуса снижалась при приеме внутрь после еды (34% калорий). Кроме того, было отмечено уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) (27%) . и максимальной 1 концентрации Стах (50%) и,, увеличение времени, додостижения максимальной концентрации (tmax) (173%) в цельной крови. У пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии влияние приема пищи на биодоступность препарата было менее выражено. Отмечалось уменьшение AUC (2 — 12%) и Стах (15 — 38%) и увеличение tmax (38 — 80%) в цельной крови. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса. Выявлена сильная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в», цельной ‘крови — при достижении равновесного состояния, в связи с чем контроль концентрации такролимуса в крови может служить для объективной оценки его системного действия, Распределение и выведение В организме человека распределение такролимуса после внутривенного (в/в) введения препарата имеет двухфазный характер Препарат в, значительной степени связывается с эритроцитами, поэтому коэффициент 1 распределения в цельной крови.плазменных концентраций составляет примерно 20:1, В. ‘ плазме крови такролимус хорошо связывается с белками (> 98,8%), главным’образом с сывороточным альбумином и а-1-гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения, на основе концентрации в плазме крови, составляет примерно, 1300′ л (здоровые . добровольцы), а в цельной крови — 47,6 л., Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составил 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца ‘ значения этого параметра составили 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч, соответственно’. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Более высокий клиренс, наблюдаемый после трансплантации, вероятно обусловлен такими факторами, как низкий гематокрит иг гипопротеинемия, что приводит к увеличению свободной фракции такролимуса, или. же усилением метаболизма на фоне высоких доз глюкокортикостероидов. Период — полувыведения такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет ‘ примерно 43 часов. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период , полувыведения составляет, в среднем, 11,7 часов и 12,4 часов, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплнтатом почки.. 1 Метаболизм Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, • при участии, ‘ печеночного микросомального цитохрома Р450-ЗА4 (изоэнзима CYP3A4). Кроме того, метаболизм . такролимуса происходит ‘ в , стенке кишечника. Выявлено несколько , метаболитов препарата, среди которых только один — обладает существенной иммуносупрёссивной активностью в условиях in vitro эквивалентной такролиму су .’Другие ‘ метаболиты обладают весьма слабой,иммуносупрессивной активностью.- В системном кровотоке в низких- концентрациях определяется только один неактивный метаболит. Следовательно, метаболиты не играют роли в формировании фармакологической активности такролимуса. Выведение После внутривенного введения и приема внутрь такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится через кишечник. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и’ кале, следовательно, такролимус практически полностью метаболизируется до выведения ,из организма . Основным путем элиминации является желчь.

Побочные действия

• Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных, реакций ниже, чем при внутривенном введении. Побочные реакции приведены , в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,

Особые условия

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В период применения такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект такролимуса.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться, при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

При применении такролимуса описаны случаи кардиомиопатии — гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородок сердца. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. Другими факторами риска являются: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или его замены на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед применением такролимуса у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует контролировать АД, возникновение судорог, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Использование в педиатрии

При наружном применении такролимус следует применять в лекарственных формах, соответствующих возрасту ребенка.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем. В период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Метаболическое взаимодействие Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме ’ того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может, влиять .на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации ‘ в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови ‘и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата. Ингибиторы метаболизма Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови его в сочетании с приемом такролимуса не следует.Индукторы метаболизма.Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие бьшо отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Подробнее см. инструкцию

Особые условия хранения

Дозировка

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Передозировка

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные . сообщения о случайной передозировке препарата, при этом, отмечались’ следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.‘Специфического антидота к препарату Такролимус-Рихтер не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить, ,что такролимус не подвергается диализу.. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо,выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема пр

При беременности и кормлении

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).