Эспоген

Состав и форма выпуска

Форма выпуска Репретин, раствор для инъекций, 2000 МЕ и 4000 МЕ во флаконе по 1,0 мл.
1 флакон вместе с листком-вкладышем в картонной упаковке.

СОСТАВ:
1 мл препарата содержит:
активное вещество: эпоэтин альфа 2000 МЕ или 4000 МЕ,
вспомогательные вещества: раствор альбумина, натрия цитрат, натрия хлорид, кислота лимонная, вода для инъекций.
Состав и форма выпуска

Лекарственная форма: раствор для инъекций

Состав

1 мл препарата содержит:

активное вещество: эпоэтин альфа 2000 МЕ или 4000 МЕ,

вспомогательные вещества: раствор альбумина, натрия цитрат, натрия хлорид, кислота лимонная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Лекарственная форма

Репретин, раствор для инъекций, 2000 МЕ и 4000 МЕ во флаконе по 1,0 мл.

1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.

Фармакодинамика

Эпоэтин альфа (ЭПО) – очищенный гликопротеин, стимулирующий эритропоэз. Способствует пролиферации и дифференциации эритроидных клеток в зрелые эритроциты. Действие эпоэтин альфа оказывает на ранних стадиях эритропоэза, на уровне бурстобразующей эритроидной единицы, колониеобразующей эритроидной единицы, далее на уровне проэритробласта, эритробласта и ретикулоцита. Эпоэтин альфа не отличается от эритропоэтина человека, выделяемого из мочи, как по биологической активности, так и иммунологически.

Введение эпоэтина альфа позволяет повысить уровень гемоглобина и гематокрита и устранить симптомы, связанные с анемией. Наиболее выраженный эффект при анемиях, обусловленных хроническими заболеваниями почек. Повышение показателя гематокрита проявляется через 4 недели после начала лечения.

Фармакокинетика

При подкожном введении биодоступность препарата составляет 25-40%, его концентрация в крови нарастает медленно и достигает максимума через 12 -18 часов.

Максимальная концентрация значительно ниже, чем после внутривенного введения. Период полувыведения составляет 16-24 часа при подкожном введении и 5-6 часов при внутривенном.

Препарат не обладает кумулятивными свойствами.

Побочные действия

Гриппоподобная симптоматика (в начале лечения): головокружение, сонливость, лихорадочное состояние, головная боль, миалгия, артралгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь (слабо или умеренно выраженная), экзема, крапивница, зуд, ангионевротический отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: дозозависимое повышение артериального давления, ухудшение течения артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с хронической почечной недостаточностью), в отдельных случаях — гипертонический криз, резкое повышение артериального давления с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и генерализованными тонико-клоническими судорогами.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитоз, в отдельных случаях — тромбозы шунта (у пациентов на гемодиализе со склонностью к артериальной гипотензии или с аневризмой, стенозом и т.д.), аплазия эритроцитарного ростка.

Местные реакции: гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения (чаще возникают при подкожном введении).

Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации ферритина в сыворотке, при уремии — гиперкалиемия, гиперфосфатемия.

Прочие: осложнения, связанные с нарушением дыхания или со снижением артериального давления, иммунные реакции (индукция образования антител), обострение порфирии.

Особые условия

Во время лечения необходимо еженедельно контролировать артериальное давление и проводить общий анализ крови (включая тромбоциты, гематокрит, ферритин). В пред- и послеоперационном периоде гемоглобин следует контролировать чаще, если исходный составлял менее 140 г/л. Необходимо помнить, что эпоэтин альфа при лечении анемии не заменяет гемотрансфузию, но снижает необходимость ее повторного применения. У больных с контролируемой артериальной гипертензией или тромботическими осложнениями в анамнезе может потребоваться повышение дозы гипотензивных лекарственных средств и антикоагулянтов соответственно. При назначении пациентам с печеночной недостаточностью возможно замедление метаболизма эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза. Безопасность применения Репретина у этой категории пациентов не установлена. Хотя препарат стимулирует эритропоэз, нельзя полностью исключить возможность воздействия эпоэтина альфа на рост некоторых типов опухолей, в т.ч. костного мозга. Следует учитывать возможность того, что предоперационное повышение гемоглобина может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений. Перед проведением планового хирургического вмешательства пациенты должны получать адекватную профилактическую антиагрегантную терапию. В пред- и послеоперационном периоде не рекомендуют назначать пациентам с исходным уровнем гемоглобина более 150 г/л. У взрослых пациентов с хронической почечной недостаточностью и клинически выраженной ишемической болезнью сердца или хронической сердечной недостаточностью гемоглобин не должен превышать 100-120 г/л. Перед началом лечения следует исключить возможные причины неадекватной реакции на препарат (дефицит железа, фолиевой кислоты, цианокобаламина, тяжелое отравление солями алюминия, сопутствующие инфекции, воспалительные процессы и травмы, скрытые кровотечения, гемолиз, фиброз костного мозга различной этиологии) и при необходимости скорректировать лечение. До начала лечения следует оценить запасы железа в организме. У большинства больных с хронической почечной недостаточностью, у онкологических и ВИЧ-инфицированных пациентов концентрация ферритина в плазме уменьшается одновременно с увеличением гематокрита. Концентрацию ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если она составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа для приема внутрь из расчета 200-300 мг/сут (100-200 мг/сут для детей). Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, должны также получать адекватное количество железа внутрь в дозе 200 мг/сут. У пациентов с хронической почечной недостаточностью коррекция анемии может вызвать улучшение аппетита и увеличение всасывания ионов калия и белков. Может потребоваться периодическая коррекция параметров диализа для поддержания концентрации мочевины, креатинина и ионов калия в пределах нормы. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо контролировать электролиты в сыворотке крови. По имеющимся данным, применение эпоэтина альфа у преддиализных пациентов не ускоряет прогрессирование хронической почечной недостаточности. Из-за повышения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина во время гемодиализа. При неадекватной гепаринизации возможны закупорка диализной системы, тромбоз шунтов, особенно у больных с тенденцией к гипотензии или с осложнениями артериовенозной фистулы (стеноз, аневризма и др.). У таких больных рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например, ацетилсалициловой кислотой).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли эпоэтин альфа с грудным молоком. При применении у женщин репродуктивного возраста с анемией на фоне хронической почечной недостаточности возможно возобновление менструаций. Пациентку следует предупредить о возможности наступления беременности и необходимости применения надежных методов контрацепции до начала терапии. В экспериментальных исследованиях на крысах и кроликах не обнаружено терратогенное действие при внутривенном введении в дозах до 500 ЕД/кг массы тела в сутки, в более высоких дозах отмечено слабое, статистически незначимое снижение фертильности. При исследовании хронической токсичности (на крысах и собаках) эпоэтина альфа выявлено развитие субклинического фиброза тканей костного мозга. В ходе 13 недельного исследования у собак, которым подкожно или внутривенно вводили препарат в дозе 80, 240 или 520 ЕД/кг/сут, развилась анемия без или с признаками гипоплазии костного мозга. В связи с тем, что эпоэтин альфа является гликопротеином человека, признано, что эти изменения могли быть вызваны действием антител к эпоэтину альфа. Аналогичные явления отмечались в отдельных случаях при использовании препарата в ветеринарной практике и объяснялись появлением антител к эпоэтину альфа. Исследований канцерогенности не проводилось. Эпоэтин альфа не вызывает мутаций генов у бактерий (тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, микронуклии у мышей, а также мутаций генов в локусе HGRT.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

В период лечения до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с хронической почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (увеличение риска повышения артериального давления в начале терапии).

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте и не использовать по истечению срока годности.

Лекарственное взаимодействие

Снижает концентрацию циклоспорина из-за увеличения степени связывания его с эритроцитами (может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина).

Фармацевтически несовместим с растворами других лекарственных препаратов.

Особые условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре 2ºС-8ºC.

Срок годности

2 года.

Дозировка

Вводят подкожно или внутривенно. При изменении способа введения препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости корректируют (для достижения одинакового терапевтического эффекта при подкожном введении требуется доза на 20-30% меньше, чем при внутривенном введении). Оптимальная концентрация гемоглобина у пациентов с анемией на фоне хронической почечной недостаточности — 100-120 г/л у взрослых и 95-110 г/л у детей. Взрослым, находящимся на перитонеальном диализе, вводится подкожно, начальная доза — 50 ЕД/кг 2 раза в неделю. При необходимости дозу увеличивают 1 раз в 4 недели на 25 ЕД/кг до достижения оптимальной концентрации гемоглобина. Поддерживающая доза — 25-50 ЕД/кг 2 раза в неделю.

Взрослым преддиализным пациентам начальная доза — подкожно 50 ЕД/кг или внутривенно 3 раза в неделю. При необходимости разовую дозу увеличивают 1 раз в 4 недели на 25 ЕД/кг до достижения оптимальной концентрации гемоглобина. Поддерживающая доза — 17-33 ЕД/кг 3 раза в неделю. Детям, находящимся на гемодиализе, начальная доза — 50 ЕД/кг 3 раза в неделю. При необходимости разовую дозу повышают 1 раз в 4 недели на 25 ЕД/кг до достижения оптимальной концентрации гемоглобина. Поддерживающая доза у детей с массой тела менее 10 кг — 75-150 ЕД/кг (в среднем 100 ЕД/кг), 10-30 кг — 60-150 ЕД/кг (в среднем 75 ЕД/кг), более 30 кг — 30-100 ЕД/кг (в среднем 33 ЕД/кг). Пациентам с исходной тяжелой анемией (гемоглобин менее 68 г/л) требуется большая поддерживающая доза, чем с более легкой анемией.

У пациентов с онкологическими заболеваниями оптимальный гемоглобин должен составлять 120 г/л. Для лечения и профилактики анемии вводят подкожно 3 раза в неделю в начальной разовой дозе — 150 ЕД/кг. Если после 4 недель терапии повышение гемоглобина составляет менее 10 г/л, то в последующие 4 недели дозу увеличивают до 300 ЕД/кг. Если в течение 4 недель повышение гемоглобина составляет менее 10 г/л, препарат следует отменить. Если гемоглобин повышается более чем на 20 г/л в течение 4 недель, дозу уменьшают на 25%. Если гемоглобин превышает 140 г/л, лечение приостанавливают до его снижения до 120 г/л и затем продолжают терапию, снизив дозы на 25%.

ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие терапию зидовудином (при концентрации эндогенного эритропоэтина не менее 500 МЕ/мл): начальная доза — 100 ЕД/кг 3 раза в неделю подкожно или внутривенно в течение 8 недель. При необходимости разовую дозу повышают 1 раз в 4 недели на 50-100 ЕД/кг при той же частоте введения. При отсутствии эффекта от введения препарата в дозе 300 ЕД/кг 3 раза в неделю дальнейшая терапия нецелесообразна. Поддерживающая доза должна обеспечивать уровень гематокрита в пределах 30-35%. Если он превышает 40%, применение препарата следует прекратить до его снижения до 36%. При возобновлении терапии доза должна быть снижена на 25%.

Для пациентов перед хирургическими вмешательствами с использованием аутологичной крови — 600 ЕД/кг 2 раза в неделю. При необходимости меньшей стимуляции эритропоэза — 150-300 ЕД/кг 2 раза в неделю. Курс лечения — 3 недели. Забор крови осуществляется при величине гематокрита 33% или более и/или гемоглобин — 110 г/л и более. Пациентам в пред- и операционном периоде, не участвующим в программе сбора аутологичной крови, — подкожно 600 ЕД/кг в неделю на протяжении 3 недель, предшествующих операции (21, 14, 7 день перед операцией), и в день операции. Если предоперационный период следует сократить, то вводят ежедневно по 300 ЕД/кг в течение 10 дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после операции.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое, при высоком гемоглобине — кровопускание.

При беременности и кормлении

Применение при беременности и в период лактации возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли эпоэтин альфа с грудным молоком. При применении у женщин репродуктивного возраста с анемией на фоне хронической почечной недостаточности возможно возобновление менструаций. Пациентку следует предупредить о возможности наступления беременности и необходимости применения надежных методов контрацепции до начала терапии. В экспериментальных исследованиях на крысах и кроликах не обнаружено терратогенное действие при внутривенном введении в дозах до 500 ЕД/кг массы тела в сутки, в более высоких дозах отмечено слабое, статистически незначимое снижение фертильности. При исследовании хронической токсичности (на крысах и собаках) эпоэтина альфа выявлено развитие субклинического фиброза тканей костного мозга. В ходе 13 недельного исследования у собак, которым подкожно или внутривенно вводили препарат в дозе 80, 240 или 520 ЕД/кг/сут, развилась анемия без или с признаками гипоплазии костного мозга. В связи с тем, что эпоэтин альфа является гликопротеином человека, признано, что эти изменения могли быть вызваны действием антител к эпоэтину альфа. Аналогичные явления отмечались в отдельных случаях при использовании препарата в ветеринарной практике и объяснялись появлением антител к эпоэтину альфа. Исследований канцерогенности не проводилось. Эпоэтин альфа не вызывает мутаций генов у бактерий (тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, микронуклии у мышей, а также мутаций генов в локусе HGRT.