ЛАКСОМОКСИВ

Состав и форма выпуска

Форма выпуска ФОРМА ВЫПУСКА:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг, 500 мг.

Фармакодинамика

Капецитабин – производное фторпиримидинакарбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Invitroкапецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как invivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформациякапецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального применения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатныйкофакторN5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинатрифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5′-ДФУР и следующего метаболита, ФУ, влияет незначительно. При применении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации (Сmax) капецитабина, 5’- ДФЦТ, 5’- ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили, соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, а AUC0-∞ – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно. Для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно. Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения ФУ в дозе 600мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ), этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Период полувыведения (T ½ )капецитабина, 5′-ДФЦР, 5′-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляют соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носят дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками — 95,5%, кишечником — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Побочные действия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ):
— диарея,
— тошнота,
— рвота,
— боли в животе,
— стоматит,
— ладонно-подошвенный синдром,
— повышенная утомляемость,
— астения,
— анорексия,
— кардиотоксичность,
— нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе,
— тромбозы/эмболии.

Особые условия хранения

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 С.

СРОК ГОДНОСТИ:
2 года от даты производства. Не использовать после истечения срока годности.

Дозировка

Капецитабин принимают внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

При монотерапии колоректального рака, рака толстой кишки и рака молочной железы рекомендованная доза препарата составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

При комбинированной терапии рака молочной железы в комбинации с доцетакселом препарат назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

В составе комбинированной терапии колоректального рака и рака желудка доза капецитабина составляет 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или д 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывном приеме.

В комбинации с цисплатином, оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом препарат назначают по 1000 мг/м22 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла, последняя – утром на 15 день цикла.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины препарат назначают по 625 мг/м22 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели внутривенно болюсно начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом препарат назначают по 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Передозировка

Симптомы острой передозировки:
— тошнота,
— рвота,
— диарея,
— мукозит,
— раздражение желудочно-кишечного тракта,
— кровотечение,
— угнетение функции костного мозга.
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.