Пагамакс

Состав и форма выпуска

• 1 мл суспензии для приема внутрь содержит: действующее вещество: окскарбазепин 60 мг, а также вспомогательные вещества: пропилпарагидроксибензоат, натрия сахаринат, сорбиновая кислота, макрогола-400 стеарат, метилпарагидроксибензоат, аскорбиновая кислота, целлюлоза диспергируемая (микрокристаллическая целлюлоза и кармеллоза натрия), **желтый сливово-лимонный аромат 39К020 (**аромат 39К020 представляет собой раствор, содержащий 36% этанола и 16% пропиленгликоля), пропиленгликоль дистиллированный, сорбитол 70 % жидкий, вода очищенная. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: окскарбазепин 600 мг, а также вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/Целлюлоза НР-М 603), магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102). Оболочка: титана диоксид, тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/Целлюлоза НР-М 603). железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), макрогол 4000. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: окскарбазепин 150 мг а также вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/Целлюлоза НР-М 603), магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102). Оболочка: титана диоксид, тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/Целлюлоза НР-М 603). ,железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 4000.

Состав и форма выпуска Суспензия для приема внутрь, 60 мг/мл — 100 мл во флаконе. Флакон вместе с инструкцией по применению, дозировочным шприцем объемом 1 мл и адаптером для флакона помещен в картонную пачку.

Лекарственная форма

• Суспензия для приема внутрь от почти белого до слабо коричневого или слабо красного цвета с фруктовым запахом Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг: светлого серо-зеленого цвета, овальной формы, слегка двояковыпуклые, с риской с двух сторон. На одной стороне выдавлено «T/D», на другой — «C/G». Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг: светло-розового цвета, овальной формы, слегка двояковыпуклые, с риской с двух сторон. На одной стороне выдавлено «TF/TF» и на другой — «CG/CG».

Фармакодинамика

Фармакодинамика

Фармакологическая активность препарата Трилептал® (окскарбазепина) обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита — моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан, в основном, с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов.

Реализации противосудорожного действия препарата способствует также повышение проводимости ионов калия и модуляция кальциевых каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны. Не было отмечено значительных взаимодействий с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что окскарбазепин и МГП обладают выраженным противосудорожным действием.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Трилептал® при эпилептических приступах была продемонстрирована как при монотерапии, так и при применении препарата в составе комбинированной терапии у детей и взрослых.

Препарат Трилептал® может быть использован для замены других противоэпилептических средств в тех случаях, когда при применении последних не достигается удовлетворительного терапевтического ответа на лечение.

Фармакокинетика

Всасывание После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита — 10-моногидроксипроизводного (МГП). После однократного приема Трилептала в форме суспензии для приема внутрь в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак максимальная концентрация МГП в плазме крови (Сmax) составляет 24,9 мкмоль/л, среднее время ее достижения — около 6 часов. После однократного приема Трилептала в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак Сmax МГП составляет 34 мкмоль/л, среднее время ее достижения — около 4,5 часов. В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% окскарбазепина и 70% МГП, остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. Связь с белками плазмы крови и распределение Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином. Метаболизм Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активного метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глкжуроновой кислотой. Незначительные количества МГП (около 4% дозы) окисляются с образованием неактивного метаболита (10, 11-дигидроксипроизводное, ДГП). Выведение Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1% — в неизмененном виде. Приблизительно 80% дозы выводится в виде МГП, как в виде глюкуронидов (49%), так и в виде неизмененного МГП (27%), неактивный ДГП составляет около 3%, конъюгаты окскарбазепина — около 13% дозы. Около 4% дозы выводится с калом. Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3 — 2,3 часа. В отличие от окскарбазепина, кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ± 1,8 часа. Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сутки при приеме Трилептала 2 раза в сутки. В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300 мг — 2400 мг. у отдельных групп пациентов Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного приема внутрь препарата в дозе 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени слабой и умеренной степеней не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. при тяжелых нарушениях функции печени не изучалась. Пациенты с нарушениями функции почек. Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивается до 19 часов, а площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) увеличивается в 2 раза. Дети Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу взрослых. Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в среднем на 93% выше, чем у взрослых. Таким образом предполагается, что AUC МГП у детей этой возрастной группы ожидается в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 43% выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых. Беременные пациентки В организме беременных женщин происходит ряд физиологических изменений, которые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови во время беременности. Пожилые пациенты После приема Трилептала однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у пожилых добровольцев в возрасте 60-82 лет Сmax и значения AUC для МГП были на 30-60% выше, по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18-32 года), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. Пол Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте

Побочные действия

• Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости (более, чем у 10% пациентов). В клинических исследованиях было показано, что нежелательные эффекты обычно слабо или умеренно выражены, носят транзиторный характер и наблюдаются в основном в начале терапии. Приведенные ниже данные суммируют информацию о нежелательных явлениях, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. Критерии оценки частоты возникновения нежелательных явлений: «очень часто» — ?1/10, «часто» — ?1/100 — 1% —

Особые условия

У 2.7% пациентов, получающих Трилептал , наблюдалась гипонатриемия (концентрация натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Концентрация натрия нормализуется при отмене (уменьшении дозы) Трилептала или консервативном лечении (ограничении приема жидкости). У пациентов с нарушениями функции почек и низкую концентрацию натрия в сыворотке крови, или у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма, (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), до начала терапии Трилепталом следует определять концентрацию натрия в сыворотке крови. В дальнейшем следует контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3-х месяцев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться у пожилых пациентов. При необходимости назначения диуретиков и других препаратов, снижающих концентрацию натрия в сыворотке крови, пациентам, получающим терапию Трилепталом , следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии, следует измерить концентрацию натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов измерение концентрации натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анализов крови. При лечении Трилепталом у пациентов в очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. Учитывая незначительную частоту встречаемости агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении, наличие сопутствующих факторов (например, одновременный прием других лекарственных средств, сопутствующие заболевания), причинно-следственную связь между развитием данных нежелательных явлений и применением препарата установить невозможно. При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. У пациентов, получавших противосудорожные препараты, редко отмечались эпизоды суицидального поведения и мышления. Результаты метанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска развития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратом. Необходимо проводить контроль массы тела у всех пациентов с сердечной недостаточностью для своевременного определения задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определять концентрацию натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости. Так как при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тщательное наблюдение за пациентами с предшествующими нарушениями проводимости (AV блокада, аритмия), получающими Трилептал. При применении Трилептапа очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема. Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний, очень редко возможны летальные исходы. При применении Трилептапа дерматологические реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива кожных реакций при возобновлении приема Трилептала. При развитии кожных реакций на фоне применения Трилептала следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и назначении другого противоэпилептического средства. Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы одновременно с Трилепталом, должны быть предупреждены о возможном снижение эффективности гормональных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих Трилептал, рекомендуется дополнительное использование негормональных способов контрацепции. Женщинам детородного возраста Трилептал рекомендуется применять, по возможности, в виде монотерапии. Как и любые другие противоэпилептические препараты, Трилептал следует отменять постепенно из-за риска увеличения частоты судорожных припадков. Трилептал в форме суспензии для приема внутрь содержит этанол в количестве менее 100 мг на дозу. Суспензия также содержит парабены, которые могут вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные). В состав суспензии для приема внутрь входит сорбитол, поэтому Трилептал в форме суспензии не следует назначать пациентам с наследственным нарушением толерантности к фруктозе. Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами Пациентам, у которых на фоне применения Трилептала возникает головокружение, сонливость или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами в период применения препарата. Передозировка Имеются единичные сообщения о передозировке препарата. Максимальная доза, описанная в сообщениях, составляла приблизительно 24000 мг. После проведения симптоматического лечения во всех случаях достигнуто выздоровление. Симптомы: сонливость, головокружение, тошнота, рвота, гиперкинезия, гипонатриемия, атаксия, нистагм. Лечение. Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует иметь в виду, что для уменьшения абсорбции окскарбазепина может быть проведено промывание желудка и назначен прием активированного угля.

Лекарственное взаимодействие

Ингибирование ферментов Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит МГП являются ингибиторами цитохрома CYP2C19. Таким образом, одновременное применение Трилептала в высоких дозах и препаратов, которые метаболизируются с участием CYP2C19 (например, фенобарбитал, фенитоин), может привести к их взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы препаратов — субстратов CYP2C19. Было показано, что окскарбазепин и МГП слабо или совсем не взаимодействуют со следующими микросомальными ферментами: CYP1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 4A9 и CYP 4A11. Индукция ферментов Являясь индукторами цитохромов CYP3A4 и CYP3A5, окскарбазепин и МГП снижают плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся данными ферментами: дигидропиридиновьгх антагонистов кальция, пероральных контрацептивов и противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина). При одновременном применении с Трилепталом также возможно снижение концентрации в плазме и других лекарственных препаратов, являющихся субстратами ферментов CYP3A4 и CYP3A5, (например, препарата группы иммунодепрессантов — циклоспорина). Поскольку in vitro МГП является слабым индуктором UDP-глюкуронил трансферазы, маловероятно, что in vivo он способен влиять на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов с глюкуроковой кислотой (например, вальпроевой кислоты и ламотриджина). Но, принимая во внимание даже слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых препаратов, которые метаболизируются с участием CYP3A4 или UDP-глюкоуронил трансферазой. В случае отмены Трилептала может потребоваться снижение дозы этих препаратов. In vitro исследования подтвердили слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП в отношении изоферментов подсистем ферментов CYP2B и CYP3A4. Индуцирующее влияние окскарбазепина и МГП на другие изоферменты CYP неизвестно. Противоэпжептические препараты Возможные взаимодействия Трилептала и других противоэпилептических препаратов оценивались в ходе клинических исследований. Противоэпилептический препарат (ПЭП) Влияние Трилептала на концентрацию ПЭП Влияние ПЭП на концентрацию Трилептала Карбамазепин 0 — 22 % уменьшение 40 % уменьшение Клобазам Не изучалось Не влияет Фелбамат Не изучалось Не влияет Фенобарбитал 14-15% увеличение 30-31% уменьшение Фенитоин 0-40% увеличение 29-35% уменьшение Вальпроевая кислота Не влияет 0-18% уменьшение Концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40 % при одновременном применении Трилептала в дозе 1200 мг в сутки и выше. Поэтому при применении Трилептала в вышеуказанных дозах может потребоваться уменьшение дозы фенитоина. Увеличение концентрации в сыворотке фенобарбитала при одновременном применении с Трилепталом незначительно (15 %), При одновременном применении сильных индукторов Р450 (т.е. карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала) уменьшается концентрация МГП в плазме крови (на 29-40%). У Трилептала не было выявлено явлений аутоиндукции. Гормональные контрацептивы Доказано взаимодействие Трилептала с компонентами пероральных контрацептивов: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Средние значения AUC для них уменьшались на 48-52% и 32-52%, соответственно. Исследований взаимодействия Трилептала с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводилось. Таким образом, одновременное применение Трилептала и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних. Блокаторы кальциевых каналов Одновременное применение Трилептала и фелодипина может приводить к уменьшению значения AUC фелодипина на 28%, хотя концентрации в плазме крови остаются в пределах терапевтического диапазона. С другой стороны, при одновременном применении Трилептала и верапамила возможно снижение концентрации МГП в сыворотке крови на 20%. Такое снижение концентрации МГП в сыворотке не имеет клинического значения. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические параметры МГП, вилоксазин незначительно влияет на концентрацию МГП в плазме (концентрация МГП повышается на 10% после повторного совместного применения). Не отмечено каких-либо взаимодействий с варфарином, как при однократном совместном приеме, так и при приеме повторных доз Трилептала. Трилептал может усиливать седативный эффект алкоголя.

Особые условия хранения

Дозировка

• 150 мг 600 мг

Передозировка

сонливость, головокружение, тошнота, рвота, гиперкинезия, гипонатриемия, атаксия, нистагм