СТРЕССИ

Состав и форма выпуска

Форма выпуска Лекарственная форма выпуска: Раствор для инфузий 5 мг/мл.

СОСТАВ:
1 мл препарата содержит:
Активное вещество — левофлоксацина гемигидрат 5,1246 мг (эквивалентно левофлоксацину 5 мг),
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 9 мг, 5 М кислота хлороводородная 2,32-2,53 мг, вода для инъекций до 1 мл.
Описание: Прозрачный раствор зеленовато-желтого цвета, свободный от механических включений.

Лекарственная форма

Лекарственная форма Раствор для инфузий 5 мг/мл 100 мл N1, N5, N10 (флаконы)

Фармакодинамика

Левофлоксацин представляет собой синтетический антибактериальный препарат класса фторхинолонов и S (-) энантиомер рацемического активного вещества офлоксацина.

Механизм действия
Являясь антибактериальным фторхинолоном, левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гираза и топоизомеразу IV.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств (ФК/ФД взаимосвязь)

Степень бактерицидной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке (Cmax) или площади под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальной подавляющей концентрацией (МПК).

Механизм резистентности
Резистентность к левофлоксацину приобретается постепенно вследствие мутации сайта-мишени gyr-A в топоизомеразах II типа, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Прочие механизмы резистентности, такие как барьеры проницаемости (распространены при Pseudomonas aeruginosa) и отток веществ из ткани также могут влиять на восприимчивость к левофлоксацину.

Наблюдается перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами. Из-за особенностей механизма действия, в целом, не существует перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими классами антибактериальных препаратов.

Пограничные значения
Рекомендованные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) пограничные значения МПК для левофлоксацина, с разграничением чувствительных микроорганизмов от умеренно чувствительных и умеренно чувствительных от резистентных микроорганизмов, представлены ниже в таблице для тестирования на МПК (мг/л).

Распространение резистентности варьирует в зависимости от географического положения и времени (для отдельных видов), желательно получить информацию о резистентности в конкретных регионах, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом эксперта, если локальная резистентность такова, что ставится под сомнение польза от применения препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекций.

Фармакокинетика

Всасывание
При пероральном приеме левофлоксацин всасывается быстро и почти полностью, пиковая концентрация в плазме достигается в течение 1-2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 99-100%.

Пища не оказывает значительного эффекта на всасывание левофлоксацина.

Устойчивая концентрация препарата достигается в течение 48 ч после приема по схеме в дозировке 500 мг один или два раза в сутки.

Распределение
Около 30-40% левофлоксацина связывается с белками плазмы крови.

Средний объем распределения левофлоксацина составляет приблизительно 100 л после введения однократной и повторной дозы 500 мг, что указывает на обширное распределение в тканях организма.

Проникновение в ткани и жидкости тела
Установлено, что левофлоксацин проникает в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги, ткань легких, кожу (интерстициальная жидкость), ткань простаты и мочу. Однако левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформация
Левофлоксацин метаболизируется в очень малой степени с образованием дезметил-левофлоксацина и N-оксида левофлоксацина. Эти метаболиты содержат менее 5 % дозы препарата и выделяются с мочой. Левофлоксацин стереохимически стабилен и не подвергается хиральной инверсии.

Выведение
После приема левофлоксацина внутрь или после внутривенного введения препарат выводится из плазмы относительно медленно, период полувыведения (t½): 6-8 ч. Выводится, в основном, почками (>85% введенной дозы).

Средний кажущийся общий клиренс левофлоксацина после введения однократной дозы 500 мг составил 175 +/- 29,2 мл/мин.

Не существует значительных различий в фармакокинетике левофлоксацина при внутривенном и пероральном способе применения, что подтверждает их взаимозаменяемость.

Линейность
левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг.

Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Нарушение функции почек оказывает влияние на фармакокинетику левофлоксацина. При снижении функции почек снижается выведение препарата почками и почечный клиренс, увеличивается период полувыведения, как показано в нижеприведенной таблице.

при почечной недостаточности после перорального приема однократной дозы 500 мг.

Пациенты пожилого возраста
Существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина между пациентами молодого и пожилого возраста нет, за исключением различий, связанных с клиренсом креатинина.

Различия между представителями разного пола
Отдельный анализ пациентов мужского и женского пола показал наличие очень незначительных различий в фармакокинетике левофлоксацина между представителями разного пола. Доказательств того, что данные различия имеют клиническое значение, нет.

Побочные действия

Часто (>1/100 до <1/10):
— бессонница,
— головная боль, головокружение,
— флебит,
— тошнота, рвота, диарея,
— повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ/АСТ, щелочная фосфатаза, ГГТ),
— реакция в месте введения (боль, покраснение).

Нечасто (>1/1000 до <1/100):
— грибковая инфекция, включая инфекцию Candida, резистентность патогена,
— лейкопения, эозинофилия,
— анорексия,
— беспокойство, состояние спутанности сознания, повышенная возбудимость,
— сонливость, тремор, дисгевзия,
— вертиго (головокружение),
— одышка,
— боль в животе, диспепсия, метеоризм, запор,
— повышение уровня билирубина в крови,
— сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз,
— артралгия, миалгия,
— повышение уровня креатинина в крови,
— астения.

Редко (>1/10 000 до <1/1000):
— тромбоцитопения, нейтропения,
— ангионевротический отек, гиперчувствительность,
— гипогликемия, в особенности у пациентов с диабетом,
— психотические реакции (например, галлюцинации, паранойя), депрессия, ажитация (возбуждение), сновидения, кошмары,
— конвульсии, парестезия,
— нарушение зрения, такие как нечеткость,
— тиннитус (звон в ушах),
— тахикардия, сердцебиение,
— гипотензия,
— заболевания сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может иметь особое значение у пациентов, больных миастенией гравис,
— острая почечная недостаточность (например, вследствие интерстициального нефрита),
— пирексия (лихорадочное состояние).

Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных):
— панцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия,
— анафилактический шока, анафилактоидный шока,
— гипергликемия, гипогликемическая кома,
— психотические расстройства с поведением, представляющим опасность для самого пациента, включая суицидальное мышление или попытку суицида,
— периферическая сенсорная нейропатия,
— периферическая сенсомоторная нейропатия, паросмия (расстройство обоняния), включая аносмию, дискинезия, экстрапирамидные расстройства, агевзия, обморок, доброкачественная внутричерепная гипертензия,
— временная потеря зрения,
— потеря слуха, нарушение слуха,
— желудочковая тахикардия, которая может привести к остановке сердца, желудочковая аритмия и трепетание-мерцание желудочков (наблюдается в основном у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT),
— удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушения со стороны сосудов,
— бронхоспазм, аллергический пневмонит,
— диарея геморрагическая (в очень редких случаях может указывать на наличие энтероколита, включая псевдомембранозный колит), панкреатит,
— желтуха и тяжелое повреждение печени, включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом, главным образом, у пациентов с тяжелым основным заболеванием, гепатит,
— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, реакция фотосенсибилизации, лейкоцитокластический васкулит, стоматит,
— рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц), разрыв сухожилий (например, ахиллова сухожилия), разрыв связок, разрыв мышц, артрит,
— боль (включая боль в спине, груди и конечностях, а могут иногда возникать даже после введения первой дозы препарата.

Прочие нежелательные эффекты, которые были связаны с применением фторхинолонов, включают приступы порфирии у больных этим заболеванием.

Особые условия

Для метициллин-резистентного S. aureus (MRSA) существует очень высокая вероятность корезистентности к фторхинолонам, в том числе к левофлоксацину. В связи с этим левофлоксацин не рекомендован для лечения инфекций, известным или подозреваемым возбудителем которых является MRSA, за исключением случаев, когда результаты лабораторных тестов подтвердили чувствительность организма к левофлоксацину (и когда обычно рекомендуемые антибактериальные препараты для лечения MRSA-инфекций считаются нецелесообразными).

Резистентность E. coli к фторхинолонам — наиболее распространенный возбудитель, вызывающий инфекции мочевыводящих путей, — варьирует в различных странах Европейского Союза. Медицинским работникам рекомендуется учитывать местную распространенность резистентности E. coli к фторхинолонам.
Легочная форма сибирской язвы: использование у людей основано на данных in vitro исследования восприимчивости возбудителя сибирской язвы (Bacillus anthracis) и на экспериментальных данных исследования на животных вместе с ограниченными данными у людей. Лечащим врачам необходимо обращать внимание на национальные и/или международные консенсусные документы относительно лечения сибирской язвы.

Время вливания
Следует соблюдать рекомендуемую продолжительность инфузионного вливания, которая составляет не менее 30 мин для инфузионного раствора Леваксела® 250 мг и не менее 60 мин для 500 мг инфузионного раствора. Известно, что во время инфузии офлоксацина может развиться тахикардия и временное снижение артериального давления. В редких случаях, в результате сильного падения артериального давления возможна острая сосудистая недостаточность. При признаках падения артериального давления во время инфузии левофлоксацина (L-изомера офлоксацина) следует незамедлительно прекратить вливание.

Тендинит и разрыв сухожилий
В редких случаях возможен тендинит, чаще ахиллова сухожилия, что может привести к разрыву сухожилия. Тендинит и разрыв сухожилий, иногда двусторонний, может развиться в течение 48 часов после начала лечения левофлоксацином, и были зарегистрированы случаи развития в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Риск развития тендинита и разрыва сухожилия повышен в пожилом возрасте и у пациентов, получающих суточные дозы 1000 мг, а также у пациентов, применяющих кортикостероиды. Суточную дозу следует корректировать у пожилых пациентов на основе клиренса креатинина. Поэтому необходимо строгое наблюдение за такими больными при назначении им левофлоксацина. Всем больным при появлении признаков тендинита следует обратиться к своему лечащему врачу. При подозрении на тендинит лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия (например, иммобилизацию).

Заболевания, вызванные бактерией Clostridium difficile
Диарея, особенно в тяжелых случаях, персистирующая и/или с кровью, возникающая во время или после лечения левофлоксацином (в том числе через несколько недель после завершения лечения), может быть одним из симптомов заболевания, вызванного Clostridium difficile (CDAD). CDAD могут варьировать по степени тяжести от легкой формы до угрожающей жизни, наиболее тяжелой формой которого является псевдомембранозный колит. Поэтому важно иметь в виду данный диагноз, если у пациентов развивается тяжелая диарея во время или после лечения левофлоксацином.

При подозрении на заболевание, вызванное Clostridium difficile, следует немедленно прекратить применение левофлоксацина и начать соответствующее лечение без промедления. Применение противоперистальтических препаратов в данной клинической ситуации противопоказано.

Пациенты, предрасположенные к возникновению судорог
Хинолоны могут снижать порог судорожной готовности и провоцировать судороги. Левофлоксацин противопоказан пациентам, имеющим в анамнезе эпилепсию и как и прочие хинолоны данный препарат следует с особой осторожностью применять у пациентов, предрасположенных к возникновению судорог, или при проведении сопутствующего лечения с применением лекарственных средств, активные вещества которых (например, теофиллин) снижают порог судорожной готовности. В случае возникновения конвульсивных судорог следует прекратить лечение левофлоксацином.

Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
У пациентов, имеющих скрытые или явные нарушения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, может наблюдаться предрасположенность к гемолитическим реакциям при проведении лечения хинолоновыми антибактериальными препаратами. Таким образом, при необходимости применения левофлоксацина у таких пациентов следует наблюдать их на предмет возникновения гемолиза.

Реакции гиперчувствительности
Левофлоксацин может вызывать тяжелые и потенциально летальные реакции гиперчувствительности, (например, ангионевротический отек вплоть до анафилактического шока), которые иногда возникают после введения первой дозы препарата. Пациентам следует немедленно прекратить лечение и связаться с лечащим врачом или врачом скорой помощи для оказания соответствующей неотложной помощи.

Тяжелые буллезные реакции
При применении левофлоксацина сообщалось о случаях возникновения тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса–Джонсона или токсического эпидермального некролиза. Пациентам следует рекомендовать немедленно связаться с лечащим врачом при возникновении реакций на коже/слизистых оболочках перед тем, как продолжить лечение.

Дисгликемия
Как и при применении всех хинолонов, сообщалось о возникновении нарушений содержания глюкозы в крови, включая как гипо-, так и гипергликемию, которые обычно наблюдались у пациентов с диабетом, получавших сопутствующее лечение с применением пероральных гипогликемических препаратов (например, глибенкламид) или инсулина. Сообщалось о случаях гипогликемической комы. У пациентов с диабетом рекомендуется тщательно следить за уровнем глюкозы в крови.

Профилактика фотосенсибилизации
Сообщалось о возникновении фотосенсибилизации при применении левофлоксацина. Для предотвращения развития фотосенсибилизации пациентам не рекомендуется без необходимости подвергаться воздействию сильного солнечного или искусственного УФ облучения (например, УФ лампа, солярий), во время лечения и в течение 48 ч после его прекращения.

Пациенты, проходящие лечение с применением антагонистов витамина K
Из-за возможного повышения показателей коагуляционных проб (ПВ/МНО) и/или возникновения кровотечения необходимо проводить мониторинг результатов коагуляционных проб у пациентов, проходящих лечение с применением комбинации левофлоксацина и антагониста витамина К (например, варфарина), при одновременном применении данных препаратов.

Психотические реакции
Сообщалось о случаях возникновения психотических реакций у пациентов, получавших хинолоны, включая левофлоксацин. В очень редких случаях даже после однократного применения дозы левофлоксацина, подобные реакции прогрессировали до появления суицидальных мыслей и поведения, представляющего опасность для самого пациента. В случае появления подобных реакций следует прекратить прием левофлоксацина и принять соответствующие меры. Левофлоксацин следует с осторожностью применять у больных психозом или при наличии в анамнезе психиатрических заболеваний.

Удлинение интервала QT
Фторхинолоны, включая левофлоксацин, следует применять с осторожностью у пациентов с существующими известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как:
— врожденный синдром удлинения интервала QT
— сопутствующее применение лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, противоаритмические препараты класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики)
— нескорректированное нарушение баланса электролитов (например, гипокалиемия, гипомагниемия)
— заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия)

Пациенты пожилого возраста и женщины могут быть более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. Следовательно, фторхинолоны, включая левофлоксацин, следует с осторожностью применять у данных групп пациентов.

Периферическая нейропатия
У пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин, сообщалось о возникновении периферической сенсорной нейропатии и периферической сенсомоторной нейропатии, которые могли развиваться довольно быстро (см. раздел «Побочные действия»). При появлении симптомов нейропатии следует прекратить применение левофлоксацина для предотвращения развития необратимых нарушений.

Обострение миастении гравис
Фторхинолоны, включая левофлоксацин, обладают нейромышечной блокирующей активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов, страдающих миастенией гравис. Серьезные нежелательные реакции, включая случаи смерти и необходимости во вспомогательной искусственной вентиляции легких, которые возникали в период постмаркетингового наблюдения, были связаны с применением фторхинолонов у пациентов, страдающих миастенией гравис. Не рекомендуется применять левофлоксацин при наличии у пациента в анамнезе миастении гравис.

Нарушения зрения
При возникновении нарушения зрения или проявлении влияния приема препарата на глаза следует немедленно обратиться к офтальмологу.

Суперинфекция
Применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции в период лечения следует принять соответствующие меры.

Влияние на результаты лабораторных исследований
У пациентов, проходящих лечение с применением левофлоксацина, анализ на определение опиатов в моче может давать ложноположительные результаты. Может потребоваться подтвердить результаты анализов на наличие опиатов с использованием более специфичного метода.

Левофлоксацин может подавлять рост Mycobacterium tuberculosis, и, следовательно, быть причиной ложноотрицательных результатов бактериологической диагностики туберкулеза.

Леваксела®, раствор для инфузий 5 мг/мл содержит 15,40 ммоль (354,20 мг) натрия в 100 мл раствора. Это следует учитывать пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Некоторые нежелательные эффекты (например, головокружение/вертиго, сонливость, нарушения зрения) могут ухудшать способность пациента концентрировать внимание и снижать реакцию, и, следовательно, создавать риск в ситуациях, когда эти качества крайне важны (управление автотранспортом или работа с оборудованием).

Лекарственное взаимодействие

Действие других лекарственных средств на левофлоксацин
Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий левофлоксацина и теофиллина. Однако может наблюдаться значительное снижение порога эпилептической готовности при одновременном применении хинолонов и теофиллина, нестероидных противовоспалительных препаратов или других лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности.

При применении левофлоксацина одновременно с фенбуфеном концентрация левофлоксацина была приблизительно на 13% выше.

Пробенецид и циметидин оказывали статистически значимый эффект на выведение левофлоксацина. Почечный клиренс левофлоксацина снижался при применении циметидина (24%) и пробенецида (34%). Это объясняется тем, что они способны блокировать канальцевую секрецию левофлоксацина. Однако при применении в дозах, использованных в ходе исследования, маловероятно, что статистически значимые кинетические различия будут оказывать клиническое влияние.

Левофлоксацин следует с осторожностью применять вместе с препаратами, оказывающими влияние на канальцевую секрецию, такими как пробенецид и циметидин, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Прочая важная информация
Исследования показали, что применение левофлоксацина вместе с карбонатом кальция, дигоксином, глибенкламидом, ранитидином не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику левофлоксацина.

Действие левофлоксацина на другие лекарственные средства
Период полувыведения циклоспорина увеличивался на 33% при применении одновременно с левофлоксацином.

Имеются сообщения о случаях повышения показателей коагуляционных проб (протромбинового времени (ПВ) к международному нормализованному отношению (МНО)) и/или возникновения кровотечения, возможно, тяжелого, у пациентов, проходивших лечение с применением комбинации левофлоксацина и антагониста витамина К (например, варфарина). Поэтому необходимо проводить мониторинг результатов коагуляционных проб у пациентов, проходящих лечение с применением антагонистов витамина К.

Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, противоаритмические препараты класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. раздел «Особые указания» «Удлинение интервала QT»).

Прочая важная информация
В исследованиях фармакокинетических взаимодействий левофлоксацин не оказывал влияния на фармакокинетику теофиллина (маркерный субстрат CYP1A2), что указывает на то, что левофлоксацин не является ингибитором CYP1A2.

Особые условия хранения

В оригинальной упаковке, при температуре не выше 30°С, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте!

СРОК ГОДНОСТИ:
3 года от даты производства. После удаления картонной пачки: 3 дня (в условиях комнатной освещенности). После перфорации резиновой пробки: немедленно (в течение 3 часов). Не применять по истечении срока годности.

Дозировка

Раствор для инфузии Леваксела® вводят внутривенно медленно один или два раза в день. Дозировка зависит от вида и тяжести инфекции, а также чувствительности предполагаемого возбудителя. После проведения стартовой терапии с внутривенным введением препарата Леваксела® лечение может быть завершено переходом на пероральный прием таблеток (Леваксела®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг или 500 мг) в соответствии с инструкцией по применению. Учитывая биоэквивалентность парентеральных и пероральных форм, можно применять ту же самую дозировку.

Пациенты с нарушенной функцией печени
Коррекция дозы не требуется, поскольку левофлоксацин не подвергается существенному метаболизму в печени и выводится, главным образом, почками.

Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется, за исключением той, которая может быть необходима в случае нарушения функции почек.

Раствор для инфузии Леваксела® предназначен для медленного внутривенного введения, применяется один или два раза в день. Продолжительность вливания для раствора для инфузий 250 мг должна быть не менее 30 мин, а для раствора для инфузии 500 мг – не менее 60 мин (см. раздел «Особые указания»).

Совместимость
Леваксела, раствор для инфузии 5 мг/мл совместим со следующими растворами для инфузии:
— 0,9% раствор натрия хлорида
— 5% раствор глюкозы для инъекций
— 2,5% раствор глюкозы в растворе Рингера,
— комбинированные растворы для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).

Несовместимость
Леваксела®, раствор для инфузии 5 мг/мл несовместим и не подлежит смешиванию с гепарином и щелочными растворами (например, натрия гидрокарбонат).

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами за исключением тех, которые указаны выше.

Передозировка

Симптомы: согласно результатам исследования токсичности у животных или исследований клинической фармакологии, проведенных с применением сверхтерапевтических доз препарата, к наиболее важным признакам, появления которых можно ожидать после острой передозировки раствором для инфузии левофлоксацина, относятся симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как спутанность сознания, головокружение, нарушение сознания и конвульсивные судороги, удлинение интервала QT.

В ходе постмаркетингового наблюдения отмечались эффекты со стороны ЦНС, такие как состояние спутанности сознания, конвульсии, галлюцинации и тремор.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. Необходимо проводить ЭКГ- мониторинг из-за возможности удлинения интервала QT. Для защиты слизистой оболочки желудка можно применять антацидные средства. Гемодиализ, включая перитонеальный диализ и ХАПД, неэффективны в выведении левофлоксацина из организма. Специфического антидота не существует.

При беременности и кормлении

Данные о применении левофлоксацина у беременных женщин ограничены. Левофлоксацин противопоказан женщинам в период грудного вскармливания. До настоящего времени недостаточно информации относительно выделения левофлоксацина в грудное молоко, однако известно, что другие фторхинолоны выделяются в грудное молоко.

В связи с отсутствием клинических данных и вследствие того, что экспериментальные данные подтверждают риск повреждения фторхинолонами хрящей, несущих весовую нагрузку в растущем организме, не следует применять левофлоксацин у женщин в период беременности и грудного вскармливания.

Применение у детей

Левофлоксацин противопоказан детям и находящимся в процессе роста подросткам.