Циолит

Состав и форма выпуска

• Варфарин натрия 2,5мг, Прочие ингредиенты: кальция гидрофосфата дигидрат, МКЦ, кремния диоксид коллоидный /аэросил/, коповидон, кроскармеллоза натрия, магния стеарат Варфарин натрия 2,5мг, Вспомогательное в-ва: лактозы моногидрат, МКЦ, кросповидон, повидон, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат Варфарин натрия 2,5мг, Вспомогательное в-ва: лактозы моногидрат, МКЦ, кросповидон, повидон, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат варфарин натрия 2.5 мг Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин, повидон 30, магния стеарат

Лекарственная форма

• таблетки Таблетки светло-голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, с крестообразной риской.

Фармакодинамика

Фармакодинамика

Варфарин является антикоагулянтом, который блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Витамин К необходим для синтеза факторов свертывания II, VII, IX и X в печени. Факторы свертывания формируются за счет карбоксилирования их белков на ранней стадии, и в ходе этого процесса витамин К окисляется до витамина К 2,3-эпоксида. Оральные антикоагулянты препятствуют восстановлению витамина К 2,3-эпоксида до витамина К и, таким образом способствуют накоплению витамина К 2,3-эпоксида. Следовательно, снижается доступное количество витамина К, оказывающее ингибирующий эффект на синтез факторов свертывания крови. В результате снижается концентрация факторов свертывания в крови и, таким образом достигается антикоагулянтное действие.

Антикоагулянтный эффект начинается в течение 36-72 часов и достигает максимума через 5-7 дней. После отмены, продолжительность антикоагулянтного эффекта будет зависеть от ресинтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови, который обычно длится от 4 до 5 дней. S-варфарин показывает активность R-энантиомера варфарина 2-5-кратном размере.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболизм Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений. Выведение Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет

Побочные действия

• В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы. Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9. Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея. Дерматологические реакции: кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S.

Особые условия

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина. Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование уровня MHO. Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты. Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы. В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина, затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней. Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5 — 7 дней. В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки. Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Лекарственное взаимодействие

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами. Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах. Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (в т.ч. циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Особые условия хранения

Дозировка

• 2,5 мг 2,5мг

Передозировка

Симптомы Первичный эффект передозировки варфарином проявляется в виде увеличения значения МНО и последующего увеличения риска кровотечений. Проявление признаков повышенного МНО коррелируется с периодом полувыведения фактора VII. Увеличение МНО обычно проявляется в течение 24 часов и достигает максимума между 36 и 72 часами после приема. Клинические проявления начинаются спустя несколько дней или недель после приема и характеризуются носовым кровотечением, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами вокруг суставов и ягодиц и появлением крови в моче и кале. Другие симптомы могут проявляться в виде болей в спине, кровоточащих губ, кровотечения слизистой оболочки, болей в животе, рвоты и пурпуры. Паралич может произойти позднее из-за кровоизлияния в мозг, что может привести к геморрагическому шоку и смерти. Лечение Лечение передозировки может быть симптоматическим и поддерживающим. Активированный уголь можно рассматривать у пациентов в течение 1 часа после приема. Антидот фитоменадион (витамин K1), вводят в первую очередь и, если необходимо вводят через внутривенное вливание концентрата, содержащего факторы свертывания, свежезамороженную плазму и трансфузию крови. Так как период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов, пациент должен находиться под длительным наблюдением.

При беременности и кормлении

На основе результатов исследований на людях, прием варфарина вызывает врожденные пороки развития и смерть плода при применении во время беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения. Варфарин быстро проникает через плаценту. Варфарин противопоказан в первом триместре беременности и в течение последних четырех недель (см. раздел противопоказания). Варфарин следует использовать только при необходимости в период между этими сроками. Варфарин может вызывать пороки развития плода и кровотечения. Также может произойти смерть плода. Применение варфарина во время беременности может вызвать фетальный синдром варфарина, синдром похожий на точечную хондродисплазию, характеризующийся гипоплазией носа (седловидный нос и другие измененные формы хряща), на рентгеновском обследовании выявляется «полосатый хрящ» (особенно в позвоночнике и в длинных костях), маленькие пальцы и руки, атрофия зрительного нерва, микроцефалия, задержка умственного и физического развития, а также катарактой, которая может привести к полной или частичной утрате зрения. Кормление грудью Варфарин может применяться во время кормления грудью. Варфарин выводится с грудным молоком. Предполагается, что при приеме терапевтической дозы, варфарин не влияет на младенца на грудном вскармливании.