УЛЬТРАМОЛ

Состав и форма выпуска

• Действующее вещество Топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан ‘4 мг Вспомогательные вещества6 Кислота винная 20,0 мг, Маннитол 48,0 мг, Натрия гидроксид q.s. до рН 3,0 Кислота хлористоводородная q.s. до рН 3,0

Состав и форма выпуска По 5 флаконов с инструкцией по применению в картонной пачке Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг.

Лекарственная форма

Лекарственная форма

Пористая масса от светло-желтого до зеленоватого цвета.

Внешний вид восстановленного раствора:

Прозрачный раствор от желтого до желто-зеленого цвета.

Фармакодинамика

Фармакодинамика

Механизм действия

Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан подавляет активность топоизомеразы-I, стабилизируя ковалентный комплекс фермента и спирально- расщепленной ДНК, являющейся промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы-I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Фармакокинетика

Распределение Топотекан характеризуется большим объемом распределения (около 132 л), приблизительно в три раза превышающим общий объем жидкости в организме, и относительно коротким периодом полувыведения (2-3 часа). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии. Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35 %, а распределение между клетками крови и плазмой равномерное. Значения клиренса плазмы крови и объема распределения, оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела. Метаболизм Основной путь метаболизма топотекана — это обратимый рН-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы. Метаболизму подвергается Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением концентрации гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу. При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений. Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным осложнениям, в том числе, к сепсису и связанному с ним летальному исходу. Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропенического колита. В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита. На фоне лечения топотеканом были зарегистрированы случаи ИБЛ, некоторые с летальным исходом. Пациенты с ИБЛ, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития этого осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов ИБЛ (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной ИБЛ топотекан следует отменить. При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений для выявления признаков кровотечения. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надежные методы контрацепции. При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия

• Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто ( ?1/10), часто (?1/100 и

Особые условия

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением концентрации гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений. Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжелую

миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным осложнениям, в том числе, к сепсису и связанному с ним летальному исходу.

Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропенического колита. В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.

На фоне лечения топотеканом были зарегистрированы случаи ИБЛ, некоторые с летальным исходом. Пациенты с ИБЛ, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития этого осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов ИБЛ (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной ИБЛ топотекан следует отменить.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений для выявления признаков кровотечения.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Особые условия хранения

Дозировка

• Препарат Гикамтин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, перед применением сначала нужно восстановить, а затем приготовить (см. инструкцию по приготовлению раствора). Перед проведением первого курса терапии препаратом Гикамтин исходное количество нейтрофилов у пациентов должно составлять ? 1,5 х 109/л, тромбоцитов ?100 х 109/л и концентрация гемоглобина — ?9 г/дл (после транс­фузии, если необходимо). Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста Мелкоклеточный рак легкого. Рак яичника Терапия препаратом Гикамтин проводится ежедневно в течение пяти дней в виде внутривенной инфузии продолжительностью около 30 мин. Интервал между курсами составляет три недели. Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум четыре курса терапии (в клинических исследованиях среднее время наступления эффекта у больных раком яичника составляло 7,6-11,7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого — 6,1 недели. В клинической практике у 18 % больных раком яичника эффект был достигнут после проведения пяти и более курсов терапии). Начальная доза Рекомендованная суточная доза препарата Гикамтин составляет 1,5 мг/м2 в течение пяти дней подряд с интервалами между курсами 21 день. Последующие дозы Терапия препаратом Гикамтин должна проводиться только при следующих показателях крови у пациента: количество нейтрофилов ?1 х 109/л, тромбоцитов — ? 100 х 109/л и концентрация гемоглобина — ?9 г/дл (после трансфузии, если необходимо). Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, гранулоцитарным колониестимулирующнм фактором (Г- КСФ)), либо понижение дозы топотекана для поддержания приемлемого уровня нейтрофилов. В случае принятия решения о необходимости снижении дозы препарата Гикамтин у пациентов с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л) в течение семи или более дней, или фебрильной нейтропенией, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, дозу следует снизить на 0,25 мг/м2 в сутки до 1,25 мг/м2 в сутки (в дальнейшем — до 1,0 мг/м2 в сутки, при необходимости). Аналогичным образом должна быть уменьшена доза препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25 х 109/л. В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если требовалось снизить дозу ниже 1,0 мг/м2. Рак шейки матки Начальная доза Рекомендуемая суточная доза препарата Гикамтин составляет 0,75 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии ежедневно в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. В 1-й день терапии после введения препарата Гикамтин проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Интервалы между курсами составляют 21 день. Терапия проводится в течение 6 курсов либо до появления признаков прогрессирования заболевания. Последующие дозы Терапия препаратом Гикамтин должна проводиться только при следующих показателях: количество нейтрофилов ? 1,5 х 109/л, тромбоцитов — ? 100 х 109/л и концентрация гемоглобина — ?9 г/дл (после трансфузии, если необходимо). Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, Г- КСФ), либо понижение дозы топотекана для поддержания приемлемого уровня нейтрофилов. В случае принятия решения о снижении дозы препарата Гикамтин у пациентов с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л) в течение семи или более дней, или фебрильной нейтропенией, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, дозу следует снизить на 20 % до 0,6 мг/м2 в сутки (в дальнейшем -до 0,45 мг/м2 в сутки). Аналогичным образом должна быть уменьшена доза препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25 х 109/л. Особые группы пациентов Дети Использование препарата Гикамтин для лечения детей не рекомендуется, так как имеющийся опыт применения препарата у детей недостаточен. Пациенты пожилого возраста Различий в эффективности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет и у более молодых пациентами не отмечено. Пациенты с нарушением функции почек Монотерапия Рекомендуемые суточные дозы для пациентов с клиренсом креатинина: — от 20 до 39 мл/мин — 0,75 мг/м2 в день, — >40 мл/мин — коррекции режима дозирования не требуется, —

Передозировка

Симптомы Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии препаратом Гикамтин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (передозировка вплоть до 10-кратного от рекомендуемой дозы). Основным осложнением от передозировки препарата является угнетение костномозгового кроветворения. Наблюдаемые признаки и симптомы передозировки согласуются с известными нежелательными реакциями, связанными с топотеканом. Кроме того, после передозировки были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов и развития мукозитов. Лечение Антидот при передозировке топотекана неизвестен. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если таковой имеется.